大剂量多巴胺副作用？
2021年6月，美国FDA批准了Pramlodine Hydrochloride（盐酸普拉克索）的新适应症，该药可用于成人和儿童患者（≥4 岁且体重至少为 35 kg）的特发性帕金森病治疗。此前该药已被用于老年患者的早期帕金森病治疗。本次获批是基于一项纳入782例患者的临床试验结果。与安慰剂组的患者相比，服用盐酸普拉克索的患者在主要终点（运动迟缓）上得到显著改善的时间中位数延长了近两年。
除了该药新获得的特发性帕金森病适应症外，其用于治疗症状性帕金森病以及脑外伤后帕金森综合征的治疗已广获认可。2016年，欧盟授权使用该药治疗这些疾病。 那么，盐酸普拉克索为何能取得如此丰硕的研究成果呢？它又是通过怎样的作用机制起到效果的呢？
盐酸普拉克索是一种多巴胺受体激动剂。和大脑中的其他细胞一样，神经细胞也有两种主要类型的受体——G蛋白偶联受体（GPCRs）和离子通道受体。不同受体的特异性配体有所不同。例如，去甲肾上腺素、5-羟色胺和组胺都是GPCRs的特异性配体，而钙通道拮抗剂则是另一个家族，即非选择性离子通道阻滞剂。
目前研究得最为深入的GPCRs是七肽胆碱受体（M1），五肽乙酰胆碱受体（M2），四肽乙酰胆碱受体（M3），三肽肾上腺能受体（α1，M4），二肽去甲肾上腺素能受体（α2，M5），和一肽组胺能受体（H1）。其中，M1和M2参与神经传递，而M3则介导神经冲动在神经肌肉接头处的释放。
有研究人员发现，在小鼠模型中，盐酸普拉克索通过激活多巴胺D2和D3受体，从而调节M1和M2型乙酰胆碱受体，最终达到抑制周围运动神经系统的效果。同时，他们还在人类细胞中发现了这一作用的靶标分子，即PD-L1（一种肿瘤免疫抑制剂）及下游信号分子PTEN。以上研究结果表明， 盐酸普拉克索可能通过影响PD-L1/PTEN通路来发挥抗帕金森病的作用。
除直接调节神经元的作用机制以外，盐酸普拉克索可能还通过促进脑脊液中多巴胺的含量进而发挥作用。有研究者给患有帕金森病的大鼠注射盐酸普拉克索，随后测量脑脊液中多巴胺及其他单胺类神经递质的浓度变化。结果发现，相较于注射等量溶剂的对照组，注射盐酸普拉克索的大鼠脑脊液中多巴胺、5-羟色胺及去甲肾上腺素含量明显升高。